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三月，一款名為“T20”的藥物在美國獲得了FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)（IND），這是全球第三款進(jìn)入臨床申報(bào)階段的3D打印藥物產(chǎn)品。T20的IND獲批是3D打印制藥領(lǐng)域的一個(gè)里程碑事件，標(biāo)志著3D打印制藥技術(shù)日趨成熟。

全球約有三十家機(jī)構(gòu)在研究3D打印制藥技術(shù)，包括德國默克、美國默沙東等藥企巨頭。已經(jīng)實(shí)現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開發(fā)的有兩家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀(jì)（南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司，簡稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek）。

T20是基于一種全新的“3D打印制藥”技術(shù)研發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品，此技術(shù)稱為MED（熱熔擠出沉積，Melt Extrusion Deposition），由三迭紀(jì)首創(chuàng)。三迭紀(jì)成立于2015年，是中國首家3D打印制藥公司。MED是具有數(shù)字化屬性的制藥底層工藝，它讓藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)具有了新的思路，產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生了新的范式，藥品生產(chǎn)擁有了新的模式，有助于推進(jìn)制藥技術(shù)的數(shù)字化和智能化。

提高患者依從性，三迭紀(jì)直擊銷冠新藥痛點(diǎn)

T20是三迭紀(jì)自主研發(fā)的全球T系列產(chǎn)品中的第二款，T20在美國FDA的注冊申報(bào)路徑是505(b)(2)，原研藥為全球最暢銷的抗凝血藥物，從2018年起連續(xù)四年是全球小分子藥物銷售冠軍，臨床療效包括降低非瓣膜病性房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防和治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）等。

三迭紀(jì)藥物產(chǎn)品開發(fā)高級總監(jiān)劉昕博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，公司之所以選擇這款原研藥作為改良對象，主要是看到了該藥物背后確切的改良需求，通過三迭紀(jì)的MED 3D打印技術(shù)，能夠?yàn)榛颊吆退幤髣?chuàng)造新的價(jià)值。

三迭紀(jì)藥物產(chǎn)品開發(fā)高級總監(jiān) 劉昕博士

T20原研藥物是一種速釋片，患者需要一天服用兩次。根據(jù)美國臨床關(guān)鍵意見領(lǐng)袖建議，如果能夠?qū)⒃撍幰惶靸纱蔚姆妙l率改為一天一次，則可以減輕房顫患者用藥負(fù)擔(dān)，提高預(yù)防深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者的依從性，降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而為患者提供更好的臨床用藥選擇。

公開信息顯示，原研廠商曾多次嘗試通過不同技術(shù)手段去實(shí)現(xiàn)“一天一次”的藥物產(chǎn)品改良，包括應(yīng)用滲透泵控釋、固體分散體等技術(shù)開發(fā)一天一次的調(diào)試制劑，但其與速釋制劑相比，同劑量調(diào)試制劑在人體內(nèi)的相對生物利用度僅有50%到70%。原研改良的技術(shù)壁壘在于，此藥物的溶解度低，伴隨腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)端小腸和升結(jié)腸后，藥物的滲透性也大幅降低，難以被有效吸收。低溶解度、低滲透性也就成為了開發(fā)“一天一次”改良新藥的巨大挑戰(zhàn)。

明確的改良需求，為患者和藥企創(chuàng)造新的價(jià)值，T20原研產(chǎn)品順理成章進(jìn)入了三迭紀(jì)的視野。劉昕博士解釋，公司全球T系列產(chǎn)品的立項(xiàng)邏輯主要基于五點(diǎn)考量：

其一，原研公司具有很強(qiáng)動(dòng)力去做生命周期管理的小分子藥物，即全球暢銷藥物；

其二，這些藥物在臨床上有明確的改良點(diǎn)，使患者獲益；

其三，從技術(shù)手段上，通過3D打印技術(shù)能夠優(yōu)化藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）等，充分展現(xiàn)技術(shù)優(yōu)勢；

其四，留有足夠的二代產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間窗口；

其五，計(jì)劃接觸原研廠商，作為迭代產(chǎn)品全球銷售。

簡而言之，三迭紀(jì)全球T系列產(chǎn)品將是針對全球重磅藥物開發(fā)的改良產(chǎn)品。通過改良為患者和藥企創(chuàng)造新的價(jià)值，為原研產(chǎn)品生命周期管理帶來迭代產(chǎn)品，從而延長藥物的生命周期，提高藥物的商業(yè)價(jià)值。

在T20上，三迭紀(jì)利用創(chuàng)新的數(shù)字化制劑開發(fā)方法和獨(dú)有的程序化釋藥技術(shù)，優(yōu)化藥代動(dòng)力曲線，可以使藥物在正確的時(shí)間以合適的劑量遞送到合適的胃腸道部位，尤其利于低溶解度、低滲透性的藥物在胃腸道的吸收，為需要高難度制劑技術(shù)的藥物產(chǎn)品開發(fā)提供了技術(shù)解決方案。

2021年，在完成了T20前期可行性研究后，三迭紀(jì)向美國FDA遞交了臨床試驗(yàn)申請前會議（PIND）申請，F(xiàn)DA同意，通過臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與原研建立橋接關(guān)系，T20即可申報(bào)上市，大大節(jié)省了產(chǎn)品開發(fā)的時(shí)間和成本。三迭紀(jì)研發(fā)的T20產(chǎn)品原型，已經(jīng)在比格犬體內(nèi)得到了驗(yàn)證，下階段公司將推進(jìn)T20的小規(guī)模臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。

原創(chuàng)熱熔擠出沉積MED工藝，創(chuàng)新3D打印技術(shù)加速制藥數(shù)字化

彌補(bǔ)原研藥所不足，填補(bǔ)原研廠商所不能，三迭紀(jì)之所以能夠推出全球T系列產(chǎn)品，背后擁有一套完整的數(shù)字化制劑開發(fā)技術(shù)，以及制藥長鏈條端到端的技術(shù)解決方案。

三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士解釋道：圍繞MED 3D打印技術(shù)，三迭紀(jì)從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、產(chǎn)品開發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)和產(chǎn)品供應(yīng)四個(gè)維度重塑了制藥長鏈條，開啟了制劑開發(fā)與智能制藥的新范式。通過全新的劑型設(shè)計(jì)，提高藥物產(chǎn)品的有效性與安全性，再通過智能的連續(xù)化生產(chǎn)方式，提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和供應(yīng)的靈活性，無論是患者、藥企、還是監(jiān)管部門，都可從這項(xiàng)新興技術(shù)中獲益。

三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官 成森平博士

具體而言，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段，三迭紀(jì)通過計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)藥物劑型的三維結(jié)構(gòu)，可程序化控制藥物釋放的時(shí)間、部位、速率及模式，實(shí)現(xiàn)“3R”精準(zhǔn)控制，即藥物在正確的時(shí)間（Right time），以正確的劑量（Right amount），遞送到人體正確的胃腸道部位（Right location），使得藥物被有效吸收?！?R”精準(zhǔn)控制讓釋藥方式可靈活組合，便捷實(shí)現(xiàn)藥物復(fù)方。同一設(shè)備通過改變制劑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)即可實(shí)現(xiàn)不同釋藥，從而為滿足各種醫(yī)學(xué)和臨床需求提供豐富的產(chǎn)品設(shè)計(jì)手段，一方面為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開發(fā)提供了新的解決方案，另一方面可以通過改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)開發(fā)更具臨床價(jià)值的改良型新產(chǎn)品。

在產(chǎn)品開發(fā)階段，三迭紀(jì)應(yīng)用的是一種“劑型源于設(shè)計(jì)（3D Formulation by Design，縮寫3DFbD）”的數(shù)字化開發(fā)方法，根據(jù)目標(biāo)釋藥行為設(shè)計(jì)劑型結(jié)構(gòu)和處方，變革傳統(tǒng)的長周期試錯(cuò)型制劑開發(fā)方式，使制劑開發(fā)過程不再依賴于人和經(jīng)驗(yàn)，提高產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時(shí)間和成本。

在產(chǎn)品生產(chǎn)階段，MED制藥專用3D打印規(guī)?；a(chǎn)線實(shí)現(xiàn)了制劑的自動(dòng)化、連續(xù)化生產(chǎn)，與其他藥物連續(xù)制造“將傳統(tǒng)制藥工序相串聯(lián)”的設(shè)計(jì)不同，MED 3D打印連續(xù)化生產(chǎn)是“端到端”的全新工藝和數(shù)字化制藥生產(chǎn)理念，整個(gè)MED 3D打印系統(tǒng)只有幾步簡潔工藝：稱重混勻、熱熔擠出、3D打印、內(nèi)外包裝。該產(chǎn)線集成了PAT監(jiān)控全過程，且生產(chǎn)工藝參數(shù)、過程分析數(shù)據(jù)都是可量化、可監(jiān)測的，這樣的生產(chǎn)方式能夠提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，更便于法規(guī)監(jiān)管。

在產(chǎn)品供應(yīng)階段，MED的模塊化產(chǎn)線設(shè)計(jì)和連續(xù)化生產(chǎn)方式可通過柔性生產(chǎn)來滿足不同規(guī)模的市場供應(yīng)需求。不同于傳統(tǒng)制劑技術(shù)只能增大容積（Scale-Up）來提高產(chǎn)量，MED可以通過調(diào)控連續(xù)化生產(chǎn)的時(shí)間或者自由使用產(chǎn)線中的模塊復(fù)制（Scale-Out）來靈活控制產(chǎn)量，從而滿足不同規(guī)模市場供應(yīng)需求。比如，雖然孤兒藥和重磅藥對產(chǎn)量的需求不同，但仍然可能用MED同一產(chǎn)線來共線；或者同一產(chǎn)品根據(jù)市場階段的不同，從增長期到平臺期，都可以在同一條產(chǎn)線上完成樣品制備。

重塑底層制藥工藝，技術(shù)平臺型公司的商業(yè)化進(jìn)程

“縱觀不同行業(yè)，生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)模式都在發(fā)生很大的變化。”成森平博士說道。從整個(gè)生產(chǎn)制造的技術(shù)發(fā)展進(jìn)程來看，最早是“減材制造”，再到工業(yè)化發(fā)展階段的“等材制造（模具）”，直到上世紀(jì)八十年代3D打印技術(shù)問世后形成“增材制造”，各類3D打印技術(shù)如同雨后春筍般的出現(xiàn)，具有代表性的有光固化成型（Stereolithography，SLA）、熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling，F(xiàn)DM）、選擇性激光燒結(jié)（Selective Laser Sintering，SLS）、粉末黏結(jié)（Powder Binding，PB）等技術(shù)。

3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用，但是在制藥領(lǐng)域還是一項(xiàng)新興技術(shù)。

1996年，麻省理工學(xué)院（MIT）的Michael Cima教授首次嘗試用“粉末黏結(jié)”3D打印技術(shù)來制藥，之后便吸引了不少機(jī)構(gòu)跟進(jìn)研究。但用于其他行業(yè)的市售3D打印設(shè)備卻很難直接“遷移”到制藥生產(chǎn)上，這是因?yàn)橹扑幮袠I(yè)有著更嚴(yán)苛的要求，需要滿足藥品生產(chǎn)GMP以及產(chǎn)品安全性、有效性等合規(guī)性、高質(zhì)量的要求。

這也意味著三迭紀(jì)需要從設(shè)備開發(fā)、材料研究、結(jié)構(gòu)制劑研究三個(gè)技術(shù)方向上全部走通。2015年，三迭紀(jì)原創(chuàng)了MED的底層工藝，陸續(xù)在精密出料和通量生產(chǎn)等多個(gè)核心技術(shù)上取得了突破，這些原創(chuàng)性的技術(shù)突破讓新興制藥技術(shù)成功邁過實(shí)驗(yàn)室階段，進(jìn)入了工業(yè)應(yīng)用和量產(chǎn)階段。

制藥產(chǎn)業(yè)的連續(xù)化和數(shù)字化是包括美國FDA、歐洲EMA和中國NMPA在內(nèi)的各國藥品監(jiān)督管理部門所推進(jìn)的產(chǎn)業(yè)改革方向。

2014年，美國FDA成立了新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team，ETT）來幫助審批新興技術(shù)和產(chǎn)品。2015年，全球首款3D打印藥物產(chǎn)品，基于粉末黏結(jié)3D打印技術(shù)的Spritam在美國獲批。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，3D打印藥物是其中一個(gè)戰(zhàn)略方向。2020年，三迭紀(jì)的MED 3D打印技術(shù)在美國FDA新興技術(shù)小組（ETT）立項(xiàng)，ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的口服固體制劑生產(chǎn)手段，也高度認(rèn)可這種全自動(dòng)的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。2021年，中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，并在此前發(fā)表綜述，展望3D打印加速個(gè)性化、智能化給藥時(shí)代的到來。

目前，國內(nèi)制藥領(lǐng)域具有連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)和制藥數(shù)字化能力的企業(yè)很少，三迭紀(jì)是其中一家。作為新一代數(shù)字化制藥技術(shù)，三迭紀(jì)MED技術(shù)或?qū)樾袠I(yè)帶來底層的創(chuàng)新變革。基于新興技術(shù)的數(shù)字化制劑開發(fā)方法和生產(chǎn)過程，可為整個(gè)制藥全鏈條帶來各個(gè)環(huán)節(jié)上的“煥新升級”。

三迭紀(jì)定位為3D打印藥物技術(shù)平臺型公司，擁有自主研發(fā)產(chǎn)品和合作開發(fā)產(chǎn)品并行的商業(yè)模式。除了自主開發(fā)的全球T系列產(chǎn)品外，三迭紀(jì)基于專有的3D打印制劑技術(shù)平臺，與跨國藥企及國內(nèi)藥企合作，共同開發(fā)具有高難度制劑技術(shù)的505(b)(1)產(chǎn)品，以及具有高度差異化的505(b)(2)產(chǎn)品。目前，三迭紀(jì)已經(jīng)跟多家跨國藥企和國內(nèi)藥企達(dá)成合作，并在全球3D打印藥物領(lǐng)域有著最完整的專利布局，其專利申請占比超20%。

談及三迭紀(jì)的愿景與戰(zhàn)略，公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士表示：三迭紀(jì)的愿景是成為具有全球影響力的智能制藥公司。基于這樣的愿景，公司制定了三步走的發(fā)展戰(zhàn)略，這是一個(gè)自我定義的新興技術(shù)制藥公司的發(fā)展路徑。在1.0時(shí)代的技術(shù)開發(fā)期，踐行知識產(chǎn)權(quán)驅(qū)動(dòng)的戰(zhàn)略；2.0時(shí)代是產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)拓展的時(shí)期，公司秉承“開放戰(zhàn)略”，通過開放技術(shù)資源，和全球藥企進(jìn)行合作，實(shí)現(xiàn)新興技術(shù)的商業(yè)化；第三步是公司的全球化時(shí)期，三迭紀(jì)將步入3.0時(shí)代，希望成為全球智能制藥技術(shù)的重要提供商。

放眼全球3D打印制藥領(lǐng)域，目前僅有兩家公司成功從技術(shù)走到了產(chǎn)業(yè)化階段。第一家是美國制藥公司Aprecia（Spritam研發(fā)商），另一家便是三迭紀(jì)。在中國，三迭紀(jì)無愧“以企業(yè)代表行業(yè)”，從0到1開拓了一個(gè)全新的數(shù)字化制藥賽道，帶領(lǐng)底層工藝革新；在全球，三迭紀(jì)的臨床管線推進(jìn)處于領(lǐng)先位置，是全球3D打印藥物領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，有望成為該賽道商業(yè)潛力最大的一家公司。