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尋蹤疾病本質(zhì)，優(yōu)化診療策略

(資料圖)

PCWG引領(lǐng)全球指南及共識制定

1999年發(fā)布的PCWG1[1]中率先使用“雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）”一詞表述與現(xiàn)代CRPC概念類似的疾病階段，并推薦將該人群納入臨床研究時需標(biāo)準(zhǔn)化：在確保睪酮達(dá)到去勢水平的前提下，至少需具有以下3種疾病進(jìn)展證據(jù)之一：①具有進(jìn)展性可測量病灶；②骨掃描顯示疾病惡化；③出現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）升高，且≥5.0 ng/ml。此推薦內(nèi)容后被廣泛引用為AIPC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的患者在PSA達(dá)到5.0 ng/ml前即被判定疾病進(jìn)展（如新發(fā)轉(zhuǎn)移灶）。因此在2008年發(fā)布的PCWG2[2]中，將PSA進(jìn)展判斷閾值由5.0 ng/ml下調(diào)為2.0 ng/ml[2]。

2016年，該工作組再次更新并發(fā)布了PCWG3[3]，其中指出：PSA升高往往是疾病進(jìn)展的“first sign”（“首現(xiàn)跡象”），建議“如果患者疾病進(jìn)展的唯一證據(jù)只有PSA水平升高，則推薦PSA閾值設(shè)定為1.0 ng/mL（小細(xì)胞癌除外）”[3]。

近期發(fā)布的2022版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）前列腺癌診療指南》已經(jīng)率先同步參引了PCWG3的CRPC標(biāo)準(zhǔn)。2022版的中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會（CUA）指南中，也將對此新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了正面引述。合理推測，在未來的一段時間，更多國內(nèi)外臨床指南可能會把新的PSA閾值（1.0 ng/mL）更新到CRPC定義的相應(yīng)部分，從而一定程度上改變CRPC的臨床診療策略。

臨床研究入組基線同步PCWG更新

引領(lǐng)循證醫(yī)學(xué)大變革

2013年美國泌尿外科學(xué)會（AUA）發(fā)布的CRPC診療指南[7]中，首次根據(jù)是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，將CRPC分述為轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）和非轉(zhuǎn)移性CRPC（nmCRPC），有關(guān)PSA進(jìn)展的判斷閾值也采納了PCWG2推薦的2.0 ng/ml。在此基礎(chǔ)上，多項大型隨機(jī)對照試驗（RCT）研究的設(shè)計方案中，CRPC的判斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎無一例外的選擇了PCWG2的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

針對nmCRPC，3項大型RCT研究結(jié)果顯示，接受雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合新型雄激素受體拮抗劑（ARi）（達(dá)羅他胺、恩扎盧胺和阿帕他胺）方案治療的患者，其無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）較對照組（ADT+安慰劑）顯著延長，依次分別達(dá)到40.4個月、36.6個月和40.5個月[4-6]。針對mCRPC，除了上述新型ARi外，伊匹單抗[8]、奧拉帕利[9]和鐳-223（α粒子）[10]等藥物也被大型RCT研究證實可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期或總生存期?？傮w結(jié)果顯示，對CRPC進(jìn)行更早的人群細(xì)分，可使CRPC患者綜合生存獲益提高（無論轉(zhuǎn)移與否）。

自2016年P(guān)CWG3更新發(fā)布以后，CRPC臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)逐漸趨向采納了新的PCWG3[3]。這些新的臨床試驗結(jié)果有望為優(yōu)化CRPC的診療策略提供更多參考依據(jù)，也預(yù)示著PSA閾值調(diào)整已逐漸成為高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)生成的必然趨勢。

更多患者在更早期啟動新型ARi治療

意味著什么？

首先，如前所述，CRPC患者無論轉(zhuǎn)移與否，盡早啟動治療均有望改善總體預(yù)后。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，診斷閾值由2.0 ng/ml下調(diào)為1.0 ng/ml，將使一半患者提前近10個月獲得診斷[11]。另一方面，與mCRPC五年生存率僅3%相比，nmCRPC患者擁有更好的預(yù)后[12]。下調(diào)確診閾值可使更多患者落入nmCRPC最佳“監(jiān)控窗”，提高nmCRPC檢出率，并使患者在轉(zhuǎn)移發(fā)生前得到有效干預(yù)而改善總體預(yù)后。

其次，下調(diào)CRPC確診時的PSA標(biāo)準(zhǔn)，可更早改善前列腺癌患者的“PSA焦慮”狀態(tài)。隨著PSA檢測精度的提高和診療隨訪的規(guī)范化，越來越多的患者將經(jīng)歷更長的“PSA焦慮期”[13]。下調(diào)CRPC確診時的PSA標(biāo)準(zhǔn)，也將更早地落下這把“達(dá)摩克利斯之劍”。

最后，治療提前帶來的治療費(fèi)用增加，目前也有證據(jù)將在全生命線評估的視角下得以對沖中和。有研究通過預(yù)算影響模型評估，新型ARi藥物的使用的確增加了nmCRPC患者的治療預(yù)算[14-15]，但隨著治療時間的延長，達(dá)羅他胺/恩扎盧胺帶來的預(yù)算增加將被不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展的治療成本降低所抵消[14-15]。從終生醫(yī)療費(fèi)用角度看，前列腺癌患者的終末期醫(yī)療成本要遠(yuǎn)高于初始和持續(xù)治療階段的醫(yī)療成本，因此，有效的治療藥物仍可能通過延緩疾病進(jìn)展而降低其他醫(yī)療成本[16]。

結(jié)語：

前列腺癌的診療理念近年來不斷更新，PSA閾值在多個標(biāo)志性疾病階段或節(jié)點的判定上都出現(xiàn)下調(diào)趨勢，這些修訂總體上體現(xiàn)出盡早診斷、盡早治療、盡早獲益的疾病診療理念。期待有更多國內(nèi)高質(zhì)量前瞻性臨床研究使用更新后的標(biāo)準(zhǔn)，為我國CRPC患者的早診早治提供更多參考依據(jù)。

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