記者朱萍武瑛港實習(xí)生張帆北京報道“藥物研發(fā)進入反摩爾定律的時代，當(dāng)前藥物研發(fā)模式正變得越來越困難。”近日，在南方財經(jīng)全媒體集團旗下《》、21世紀(jì)新健康研究院推出的“癌癥防治全面行動—21CC2023全國腫瘤防治宣傳周系列直播”活動，在“數(shù)字化變革助力中國腫瘤臨床診療發(fā)展”主題論壇上，圖靈.達(dá)爾文實驗室副主任趙宇演講時表示。
(資料圖片僅供參考)
趙宇指出，如今藥物研發(fā)通常要花費20-30億美元的資金成本，經(jīng)歷12~15年的研發(fā)周期，整體費用十分高昂。除此之外，藥物在研發(fā)階段僅有2%的成功率，上市后的藥物銷售峰值只有之前的70%~80%，而且此峰值正在越來越低。資金成本高、研發(fā)周期長、成功率低、回報價值不如以往等問題成為藥物研發(fā)路上的難題，而數(shù)字化技術(shù)的快速發(fā)展或?qū)榇穗y題帶來新的解決方案。構(gòu)建認(rèn)知腫瘤的新技術(shù)體系
“人的一生平均能熟知150個人，目前人類認(rèn)識的基因數(shù)量也與之相差不大，但人類基因組中目前已知編碼蛋白的基因約有25000個，認(rèn)清每個基因十分困難。而且癌癥基因組中含有復(fù)雜的變異信息，包括結(jié)構(gòu)變異、融合基因、拷貝數(shù)變異、擴增、缺失、雜合性缺失、雜合性缺失后擴增等，因此我們需要一個認(rèn)知疾病的新技術(shù)體系?！壁w宇表示。
據(jù)介紹，早在20余年前，趙宇所在的計算醫(yī)學(xué)團隊就在生命科學(xué)領(lǐng)域開始構(gòu)建計算醫(yī)學(xué)的底層邏輯，建立解決疾病復(fù)雜問題的模型，其所使用的是全球獨家的基于所有變異信息定量描述細(xì)胞功能與信號通路的AI算法，利用個體基因組中所有變異信息，描繪個體化細(xì)胞功能與信號通路定量圖譜(APSP)，有效關(guān)聯(lián)個體基因型與生理病理表型，小樣本量即可識別出特定疾病的關(guān)鍵特征，以極大確定性支持新適應(yīng)癥、優(yōu)勢人群的篩選與療效預(yù)測。
通過對知識和數(shù)據(jù)的驅(qū)動、構(gòu)建生命的元宇宙等，該計算醫(yī)學(xué)團隊形成了專業(yè)的模型?！拔覀円呀?jīng)進入了大模型的時代，計算醫(yī)學(xué)在這個時代構(gòu)建了認(rèn)知疾病的新技術(shù)體系?！壁w宇表示。
據(jù)介紹，該計算醫(yī)學(xué)團隊將數(shù)據(jù)進行降維，將每個真實患者都轉(zhuǎn)換為個體化細(xì)胞功能與信號通路定量圖譜，作為他們的數(shù)字孿生體，也同樣將藥物的MOA轉(zhuǎn)換為個體化細(xì)胞功能與信號通路定量圖譜，作為一種數(shù)字藥物?！皵?shù)字人”和“數(shù)字藥”可以用于虛擬臨床試驗，在不同癌種下識別響應(yīng)各種藥物的患者。人、病、藥的數(shù)字孿生模型建立之后，就意味著完成了解決疾病復(fù)雜問題的大模型。
趙宇強調(diào)，全球藥物研發(fā)失敗的原因中，超9成是因為對疾病機制理解不清。臨床診療是為人找藥，藥物研發(fā)是為藥找人，無論在藥物研發(fā)還是在臨床診療上，從機制層面理解疾病才能夠面對疾病。在當(dāng)下藥物研發(fā)的范式中，計算醫(yī)學(xué)構(gòu)建了數(shù)字化的病的大模型，對理解疾病、促進疾病研發(fā)做出了極大的貢獻。
“總結(jié)計算醫(yī)學(xué)所做的工作，就是在研究腫瘤微環(huán)境的過程中構(gòu)建了藥物、相應(yīng)疾病、數(shù)字孿生人的模型，以此來研究疾病的發(fā)展方向和藥物所能帶來的改變?！壁w宇介紹。
“數(shù)字化技術(shù)正在成為醫(yī)藥行業(yè)極具市場價值的新賽道，在未來的藥物研發(fā)中，我們可以在每一步之前都通過計算機模擬一遍，之后再走出堅定的一步，這就是數(shù)字化為藥物研發(fā)所帶來的范式改變?！壁w宇表示。計算醫(yī)學(xué)成果促進數(shù)字健康發(fā)展
隨著計算醫(yī)學(xué)和數(shù)字醫(yī)療的快速發(fā)展，藥物研發(fā)的范式正在改變，通過構(gòu)建人、病、藥的數(shù)字模型，在計算機上進行模擬試驗成為藥物研發(fā)的新方法。
趙宇表示，目前計算醫(yī)學(xué)在藥物研發(fā)的三方面展現(xiàn)了價值：第一，發(fā)現(xiàn)全新的藥物靶點；第二，基于全新機制性標(biāo)志物，為臨床研究建立條件，設(shè)計藥物聯(lián)用方案以及挽救失敗的臨床三期試驗；第三，為上市后藥物拓展新適應(yīng)癥。
據(jù)介紹，人、病、藥的數(shù)字孿生模型建立為靶向腫瘤微環(huán)境的研究提供了助力，趙宇舉例稱，“癌癥之王”胰腺癌圍繞免疫微環(huán)境呈現(xiàn)眾多不同的亞型，計算醫(yī)學(xué)團隊選擇特定階段對其進行打擊，通過對比不同亞型，在一百多個靶點中發(fā)現(xiàn)有兩個靶點能起到最大公約數(shù)的作用。
“針對這兩個靶點，計算醫(yī)學(xué)團隊首創(chuàng)胰腺癌First-In-Class藥物，目前藥物研發(fā)進入PCC(臨床前候選化合物)階段，預(yù)計2023Q2或2023Q4獲得PCC，藥物在動物層面的體驗藥效對比非常明顯，目前正在穩(wěn)步推進。”趙宇指出。
同時計算醫(yī)學(xué)還為臨床輔助分型帶來了幫助。趙宇表示，在乳腺癌的臨床分型方面，其所在計算醫(yī)學(xué)團隊利用新技術(shù)建成原型機，通過回顧性研究直接得出能從藥物中獲益和不能獲益的人數(shù)，屬于新技術(shù)重要突破。
“除此之外，計算醫(yī)學(xué)還能輔助發(fā)現(xiàn)已獲上市藥物的新適應(yīng)癥，在藥物經(jīng)濟學(xué)方面會獲得巨大收益。在計算醫(yī)學(xué)的幫助下，其團隊發(fā)現(xiàn)CDK4/6適用于全球無藥罕見病——脊索瘤，并描繪出CDK4/6適用的人群畫像，目前已出現(xiàn)臨床受益者。”趙宇表示。
通過與臨床試驗機構(gòu)合作，該計算醫(yī)學(xué)團隊的虛擬世界臨床試驗也在充分發(fā)揮作用，推動著傳統(tǒng)方式向數(shù)字健康邁進?！拔覀兣c北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)辦的江旻主任共同設(shè)計了全球第一項同時入駐真實世界臨床試驗和虛擬世界臨床試驗的工作?！壁w宇表示，虛擬世界臨床試驗4周揭盲，與真實世界臨床試驗8周揭盲做印證，通過對5組入組病例血液和組織的分析，計算醫(yī)學(xué)團隊可以一定程度上判定藥物在病例身上的反應(yīng)。
另據(jù)介紹，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授提供了9(8+1例噪音)例使用PD-1單抗腫瘤患者的腫瘤基因組與胚系基因組數(shù)據(jù)，在未提供任何患者的臨床信息的情況下，該計算醫(yī)學(xué)團隊僅基于基因組信息，對患者使用PD-1單抗的4種藥物后的實際響應(yīng)情況(完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進展PD)進行預(yù)測，所有患者的預(yù)測皆與最終臨床療效一致。
“但是數(shù)字化技術(shù)和計算醫(yī)學(xué)能否改變反摩爾定律的藥物研發(fā)現(xiàn)狀，仍是一個需要思考和等待檢驗的問題。借助數(shù)字化技術(shù)，計算醫(yī)學(xué)能夠把藥物研發(fā)這一傳統(tǒng)依靠生化試驗驅(qū)動的產(chǎn)業(yè)方式、把需要花費大量時間金錢的試錯成本利用超算來完成，可以明顯節(jié)省成本，同時虛擬臨床試驗的數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于真實世界，為藥物研發(fā)提供增量數(shù)據(jù)?！壁w宇表示。
在趙宇看來，其實數(shù)字健康的發(fā)展還面臨一定的挑戰(zhàn)。以腫瘤數(shù)字化管理產(chǎn)品的費用問題為例，目前該產(chǎn)品在中國通過醫(yī)保付費還是非常困難，國際上付費方主要為社保、商保、企業(yè)、慈善機構(gòu)?！傲硗庠谒幤笱邪l(fā)方面，國內(nèi)藥企習(xí)慣于制作仿制藥，真正做藥物研發(fā)的藥企比較少；在研發(fā)投入方面，試錯成本高，數(shù)字化產(chǎn)品能極大地降低了試錯成本，但需要藥企養(yǎng)成使用新技術(shù)的習(xí)慣；數(shù)字化醫(yī)療也對監(jiān)管機構(gòu)的認(rèn)知與政策提出了一定挑戰(zhàn)。”
總指導(dǎo)：虞偉于曉娜
策劃統(tǒng)籌：朱萍
執(zhí)行推進：朱萍、武瑛港、徐旭、陳紅霞、季媛媛、唐唯珂、魏笑、林昀肖
協(xié)助執(zhí)行：孫宇、李靜、吳超
審校：強燕
制作播出:羅晶晶王學(xué)權(quán)楊慧嫦張迎
出品：、21世紀(jì)新健康研究院
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