從2018年2月開始，林云在哈爾濱胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核。她的基本治療方案與大多數(shù)結(jié)核病患者無異，就是世衛(wèi)組織(WHO)推薦的四種一線抗結(jié)核藥聯(lián)合治療方案。
一年來，她每天按先后順序總共要吃下41顆藥。由于大量服藥，出現(xiàn)了胃疼、關(guān)節(jié)痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。在這個令人眼花繚亂的服藥方案中，有兩種在WHO指南中從未出現(xiàn)的藥物：用于保肝的水飛薊賓膠囊與護(hù)腎的中成藥至靈膠囊。每天，她需要分別吃6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊。
《中國新聞周刊》在多個肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。
國內(nèi)外學(xué)術(shù)界均認(rèn)為，藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥最常見且危害最大的不良反應(yīng)，盡管如此，WHO結(jié)核病治療指南并未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥。然而，加入一種或多種保肝藥進(jìn)行治療或預(yù)防，卻是中國肺結(jié)核病治療方案的固有內(nèi)容，即使在國內(nèi)頂尖的醫(yī)院，這也是普遍做法。
“因為肺結(jié)核患者吃的抗菌藥物會造成藥物性肝損害啊!”首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的一位結(jié)核病醫(yī)生在解釋為什么要給患者服用保肝藥時說，“服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。”
醫(yī)生的這種說法傳遞到病人群體中，令保肝藥深入人心。“保肝藥必須吃啊，因為抗結(jié)核藥物是傷肝的，不吃可能會影響治療。”在該醫(yī)院的一間病房，一位結(jié)核病患者語氣肯定地說。
抗結(jié)核病治療的“標(biāo)配”
俗稱“癆病”的肺結(jié)核是一種古老的疾病。當(dāng)人們以為已經(jīng)消滅了肺結(jié)核的時候，最新統(tǒng)計卻顯示，中國一年新發(fā)病的肺結(jié)核患者近90萬人，死亡3萬多人，結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在全球居第二位。
根據(jù)WHO發(fā)布的最新版《結(jié)核病治療指南》，多數(shù)人能順利完成抗結(jié)核治療，但少數(shù)人會出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中，以抗結(jié)核藥物所致的肝損傷最為常見，但發(fā)生率在不同國家和區(qū)域差異明顯，如美國小于1%，英國大約為4%，亞洲以印度最為嚴(yán)重，而中國的這一數(shù)字大約為2.55%。
肝臟是大多數(shù)藥物代謝轉(zhuǎn)化的器官，因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍?zhǔn)住８味拘缘陌l(fā)生有兩種機制：一是抗結(jié)核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用，與服藥劑量有關(guān);二是機體的特異質(zhì)反應(yīng)，這種情況不可預(yù)測，僅發(fā)生在少數(shù)超敏體質(zhì)的人身上。
1968年~1971年，美國弗吉尼亞州某醫(yī)院爆發(fā)肺結(jié)核，但在201例服用異煙肼的患者中，僅3例出現(xiàn)了肝功能指標(biāo)轉(zhuǎn)氨酶超標(biāo)的情況，并在繼續(xù)服藥一年后回到正常水平。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組2015年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現(xiàn)生化指標(biāo)異常的病人中，多數(shù)人能夠表現(xiàn)出適應(yīng)性。也就是說，生化指標(biāo)只是暫時性波動，繼續(xù)用藥能夠回歸正常值，真正進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷的情況比較少見。
盡管藥物性肝損傷只是少數(shù)人出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威文獻(xiàn)、指南并未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成為中國結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，甚至以“專家共識”的形式規(guī)定下來。在中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會2013年發(fā)布的《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》里，對于已出現(xiàn)肝損的結(jié)核病人，保肝治療被頻頻提及。對于高齡、營養(yǎng)不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結(jié)核病患者，也提出可以考慮預(yù)防性保肝治療。
同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科醫(yī)生肖和平指出，不推薦為避免少數(shù)結(jié)核病患者出現(xiàn)肝損，而讓大部分人服用預(yù)防性保肝藥物。哪怕是對于那少數(shù)潛在的超敏性患者，多項研究也否定了保肝藥預(yù)防肝毒性的作用。
北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、中國疾控中心結(jié)核病控制中心等機構(gòu)的學(xué)者，追蹤了中國4000多名結(jié)核病患者的治療過程。其中，2752位病人預(yù)防性地使用保肝藥，最常用的藥物為保肝片、水飛薊素、葡醛內(nèi)酯和肌苷，結(jié)果這些人出現(xiàn)肝毒性的比例為2.4%。
而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥，出現(xiàn)肝毒性的比例為2.5%。兩組數(shù)字相比，不存在統(tǒng)計學(xué)差異，說明使用保肝藥并不能預(yù)防性地降低結(jié)核病治療中肝損的出現(xiàn)概率。這一結(jié)論于2014年發(fā)表在國際知名期刊《腸胃病學(xué)與肝病學(xué)》上。
另一方面，對于體質(zhì)具有肝損發(fā)生高危因素的結(jié)核病患者，多份國外指南只是要求加強其肝功能監(jiān)測的頻率，并未提及需要服用任何保肝藥物：WHO的《結(jié)核病治療指南》、美國胸科協(xié)會《抗結(jié)核藥物的肝毒性管理指南》、馬來西亞《結(jié)核病管理指南(第三版)》、加拿大《醫(yī)療服務(wù)者所需結(jié)核病信息(第四版)》等國外相關(guān)指南都要求，對所有結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，以便在其發(fā)生不良反應(yīng)時，能夠得到及時恰當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>
上述國外結(jié)核病治療指南，都將轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常值上限的5倍，或大于正常值上限的3倍同時合并臨床癥狀或黃疸，定義為藥物性肝炎或肝中毒。對于出現(xiàn)肝毒性的患者，如果能夠確定是抗結(jié)核藥物所致，就要根據(jù)肝損傷程度調(diào)整結(jié)核治療方案，例如停藥或換成沒有肝毒性的替代藥物，等待肝功能恢復(fù)，但只字未提需使用保肝藥物進(jìn)行治療。
國際上通常將藥物性肝損傷分為5個等級，肝衰竭屬于第4級，美國肝病協(xié)會只對藥物引發(fā)的肝衰竭患者推薦了一款藥物：N-乙酰半胱氨酸(NAC)，這是美國食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院全球健康與社會醫(yī)學(xué)系講師詹尼佛·弗林(Jennifer J. Furin)同時兼任WHO高級顧問，曾參與過海地、秘魯、南非等多個國家的結(jié)核病治療項目。她在接受《中國新聞周刊》采訪時指出，在美國及她所去過的國家，并不使用保肝藥物。“由于沒有對照研究的證據(jù)來表明這些保肝藥的好處，因此我們在實踐中不會向肺結(jié)核患者提供這類藥物，而且WHO也并未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負(fù)擔(dān)，而且頗為昂貴。”她補充說，或許不能排除中國的研究中有相關(guān)證據(jù)，但是國際學(xué)術(shù)界在這個問題上尚未提供任何“保肝藥有益”的證據(jù)。
肺結(jié)核治療的費用是林云比較沉重的負(fù)擔(dān)，一些病人花在保肝藥上的錢比抗結(jié)核藥物的費用還多。“我每個月的抗結(jié)核藥才花200多塊錢，保肝藥就要900多元，”一位網(wǎng)友說，“保肝藥給我的印象就是貴。”
盡管每次復(fù)查肝功指標(biāo)都很正常，林云還是一直按時吃保肝藥。直到治療9個多月后的一天，她忽然開始懷疑保肝藥的必要性，加上胃腸無法承受這么大劑量的藥物，就悄悄將保肝藥從每天三次改為兩次，現(xiàn)在她每天只吃一次，肝功指標(biāo)依舊穩(wěn)定。
與她一樣擅自做主的還有一位病友，他說，“(保肝藥)這玩意兒貴得要死，我辭職養(yǎng)病，窮人一個……我吃的保肝藥，一開始一天9粒，后來減量到只吃6粒，再后來又減到3粒，肝功依舊沒問題，于是索性停了……后來異地復(fù)查，醫(yī)生對此很不滿，說萬一肝損怎么辦云云。”
不過，在臨床醫(yī)生對保肝藥普遍持支持態(tài)度的影響下，絕大多數(shù)結(jié)核病患者對此未曾有過懷疑。在多個社群的討論中，病友們在分享治療經(jīng)歷時，均提到遵醫(yī)囑用藥——保肝藥一定要吃。
“不管哪位醫(yī)生開了保肝藥，他都不敢保證療效”
用一位肝病醫(yī)生的話說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。在中國，吃保肝藥的并非只有肺結(jié)核患者，病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝)、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也會引起肝損害。在實驗性肝損傷的動物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。還有一些長期喝酒或熬夜的人也在網(wǎng)上咨詢，“我要不要吃點養(yǎng)肝護(hù)肝的藥?”
獲得各種指南與共識的提名和推薦，是保肝藥推廣的一種重要方式。2011年，北京地壇醫(yī)院肝病專家蔡晧東在博客上寫道，一天，接連兩位國企醫(yī)藥代表找到她，請她給病人開點保肝藥，“可以促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)……你看什么病人合適就幫我開點吧，我的藥在別的醫(yī)生那里用得可好呢!”對此，她回答說，中國《慢性乙型肝炎防治指南》中沒有這些藥，她不會開。聽到這，對方有些錯愕，表示根本不知道該指南的存在。
蔡晧東告訴《中國新聞周刊》，后來，一位醫(yī)藥代表拿著2014年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會部分專家所寫的《肝臟炎癥及其防治專家共識》再次找到她，她回應(yīng)道：“你們還真有本事，那就找寫指南的醫(yī)生開藥去吧!”后來，這名醫(yī)藥代表就沒再找過她。這篇專家共識里幾乎介紹了所有保肝藥的種類和療效，并給出推薦意見，比如其中一條是：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療。
在國內(nèi)2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸制劑、水飛薊素與雙環(huán)醇等保肝藥有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，可以改善肝臟生化學(xué)指標(biāo);但推薦級別是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏隨機對照試驗的強證據(jù)，而在2015年的第三版指南中，則徹底沒有了保肝藥的影子。
一位了解該最新版指南修訂的專業(yè)人士告訴《中國新聞周刊》，當(dāng)時負(fù)責(zé)修訂指南的部分專家提出從指南中刪去保肝藥，卻經(jīng)受了巨大的壓力。他指出，這類缺乏可靠證據(jù)證明其療效的保肝藥，仍極力尋求官方指南的“推薦”或“提名”，乃是受商業(yè)利益驅(qū)使。
美國加州大學(xué)爾灣分校醫(yī)學(xué)中心肝病科主任胡克勤對《中國新聞周刊》說，在美國，各個學(xué)會對指南的制定，要求非常嚴(yán)格，參加指南撰寫的人，所有的利益沖突必須要列出來。一般來說，不會選那些跟很多藥廠有聯(lián)系的人參與指南的制定。
香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院流行病學(xué)部主任唐金陵教授等人撰寫的《中國臨床指南：解決利益沖突和吸納患者參與》一文，2018年刊登在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上。
該文指出：“中國大多數(shù)指南是由醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會制定，但有些是在制藥公司贊助下完成的……由此看來，減少甚至完全避免制藥公司的贊助才是根本。”
廣東省某三甲醫(yī)院感染科醫(yī)生牛志捷解釋說，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)的新藥注冊審批制度，一款藥物的療效必須要經(jīng)過臨床前研究及嚴(yán)格的三期臨床試驗，即包括嚴(yán)格的安慰劑隨機對照研究，來證實其療效及安全性，而后才能上市。循證醫(yī)學(xué)強調(diào)使用設(shè)計與操作良好的研究結(jié)果來支撐醫(yī)療決策的最優(yōu)化。它將證據(jù)級別分類，只有高級別的證據(jù)，而非經(jīng)驗才能作為一種醫(yī)療選擇的強推薦理由。
“保肝藥的特點卻是，不管哪位醫(yī)生給病人開了保肝藥，他都不敢保證療效。”四川省某三甲醫(yī)院肝病科醫(yī)生方一帆說，凡是經(jīng)得起循證醫(yī)學(xué)考驗并通過美國FDA審批的藥物，都可以給出一個定量的治愈率概率。“以乙肝為例，假設(shè)病人的病毒載量為10的7次方，如果你吃的是替諾福韋(一種強效抗乙肝病毒藥——編者注)，三個月后，你肝臟里的病毒會有百分之八十多的概率降低到檢測不出來;但如果是保肝藥，我只能說，先保肝試試看嘛，我們連50%的概率都給不出。”
水飛薊類產(chǎn)品正是這樣一種保肝藥。
水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物，主要活性成分有水飛薊賓、異水飛薊賓等。早在1987年和1996年，兩篇發(fā)表在肝病領(lǐng)域最權(quán)威的期刊之一《Hepatology(肝臟病學(xué))》上的文章就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓具有較強的抗氧化和抗纖維化作用，在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而，由于一直缺乏藥代動力學(xué)和最佳給藥方案的數(shù)據(jù)，水飛薊素的臨床治療價值充滿爭議。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)就直接指出，對于水飛薊素對人體是否有效知之甚少，因為設(shè)計良好的臨床試驗屈指可數(shù)。
Peter Ferenci是奧地利維也納大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，同時也是肝病領(lǐng)域最重要的國際學(xué)術(shù)組織——美國肝病研究學(xué)會的會員。他于2016年在該學(xué)會期刊上發(fā)表的一篇文獻(xiàn)綜述指出，根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)，水飛薊素的保肝作用是指可以預(yù)防或減緩毒素(包括酒精)對于肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進(jìn)展。然而，這些初步的觀察除了個別病例報道外，在人類疾病中卻難以體現(xiàn)出來，沒有證據(jù)表明水飛薊素可以預(yù)防藥物或化學(xué)物質(zhì)引起的肝損傷。截至目前，尚未有設(shè)計良好的前瞻性研究能證明其臨床療效;此外，口服水飛薊素生物利用度有限，也限制了其在醫(yī)學(xué)中的用途。
意大利卡坦扎羅大學(xué)胃腸病學(xué)副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國新聞周刊》采訪時說，在歐洲，水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國家也有一些水飛薊素產(chǎn)品，用來治療中毒性肝損傷，以及作為慢性肝炎和肝硬化的輔助治療，其中，比較具有代表性的是德國馬博士藥廠生產(chǎn)的利加隆。不過，Ludovico Abenavoli表示，在德國，利加隆只是一種非處方藥，而在意大利，它只是一種保健品，稱不上藥物。1988年，中國引入利加隆，則作為一種處方藥對待。“好多保肝藥都是人家國外不用或淘汰了的，我們中國當(dāng)處方藥引進(jìn)來。”一位不愿具名的肝藥專家說。
“在美國，基本上是不用保肝藥的，也沒有什么保肝藥。”據(jù)胡克勤介紹，“水飛薊素在美國的市場還是蠻大的，但它不是FDA批準(zhǔn)的，完全就是一種保健品。水飛薊素是一個很有爭議的東西，早期研究好像有保肝作用，但是在臨床上，不管用在酒精性肝病，還是非酒精性脂肪肝，都是沒效的，所以我們醫(yī)生一般是不開的。”
至于保肝類中成藥，則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過的一類，肝病專家也很少提及。根據(jù)北大藥學(xué)院胡琴等人2016年發(fā)表的文獻(xiàn)，甘草甜素、苦參素及五味子等中草藥被列為一類，但結(jié)論是：有研究顯示具有一定保肝作用，但作用機制不明確。
降酶≠保肝
當(dāng)肝細(xì)胞壞死時，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大量釋放進(jìn)入血液，因此，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度被 WHO 推薦為肝損害最敏感的檢測指標(biāo)。根據(jù)作用機理的不同，國內(nèi)通常將保肝藥分為五大類，如促進(jìn)細(xì)胞再生類、解毒類等等。但多位肝病專家指出，盡管動物試驗與小規(guī)模臨床試驗證明它們有不同的生物學(xué)機制，但最終反映在臨床上，仍以降低ALT為主。
聯(lián)苯雙酯因為可以快速幫助轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)下降，常被用于脂肪肝與慢性肝炎患者應(yīng)付體檢，因而被稱為“體檢藥”。而商品名為百賽諾的雙環(huán)醇片，是聯(lián)苯雙酯的衍生物，被稱為中國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗肝炎新藥。蔡晧東說，“雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯這類藥只是降轉(zhuǎn)氨酶，有人認(rèn)為只是把血液中的轉(zhuǎn)氨酶消耗或破壞掉了，但肝組織的病變并沒有好轉(zhuǎn)。所以我一般不用這類藥，不過，可以幫病人在體檢時蒙混過關(guān)。”
國內(nèi)醫(yī)生在谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)數(shù)值超標(biāo)時就會予以治療，但在國外并非如此。一位網(wǎng)友說：“大概10年前，我因吃了三個月的中藥，轉(zhuǎn)氨酶升到幾百，根據(jù)北京醫(yī)生的建議，天天去醫(yī)院打點滴進(jìn)行保肝治療一個月，指標(biāo)恢復(fù)正常。之后出國留學(xué)，到了美國馬上去體檢，想看看還要不要繼續(xù)保肝，卻發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)飆升到1000U/L了。美國醫(yī)生說要先查原因，在沒確定病因前不給開任何藥。但我查了半年也沒發(fā)現(xiàn)什么原因，結(jié)論就是藥物性肝損傷，而半年過去后，指標(biāo)也自動恢復(fù)正常了。”
保羅·沃特金斯(Paul Watkins)教授在美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)系工作，他是該校藥物安全科學(xué)中心負(fù)責(zé)人。過去10年里，他每年至少來一次中國，對中國藥物肝毒性方面的研究比較了解。他告訴《中國新聞周刊》，可能是由于過去中國乙肝防治任務(wù)比較嚴(yán)峻，中國醫(yī)生對轉(zhuǎn)氨酶升高的態(tài)度比國外醫(yī)生敏感得多，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍，就進(jìn)行治療。相比之下，西方國家的醫(yī)生一般不理會3倍以下的轉(zhuǎn)氨酶升高，因為人體具有適應(yīng)性，通常下次復(fù)查的時候，這個指標(biāo)可能就已經(jīng)恢復(fù)正常了。
根據(jù)過往一些研究，沃特金斯承認(rèn)，一些保肝藥物的確具有降低血清ALT的作用，但他覺得，問題在于，指標(biāo)的降低是否真的反映了肝功能的改善?
對此，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組組長、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民將ALT數(shù)值與肝功能的關(guān)系比作退燒藥與發(fā)熱的關(guān)系——不管什么原因的發(fā)熱，退燒藥都可以暫時退熱，但這并非是針對病因的治療，假設(shè)發(fā)熱是由于細(xì)菌感染引起的肺炎所致，還是需要使用抗生素。
“用了這些藥，轉(zhuǎn)氨酶可能是可以降下來，但真正的病因并沒有解決，有時候反而造成醫(yī)生對病情的誤判。”茅益民舉例說，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治療，一直服用保肝藥，肝功能看起來正常，但發(fā)展為肝纖維化繼而肝硬化的風(fēng)險就非常高。
牛志捷就遇到過這樣的情況。一位病人因肝衰竭入院，重度黃疸，但家屬表示，患者在肝功能出現(xiàn)異常后，此前9個多月一直服用三四種保肝藥，定期檢查轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)都顯示正常，不理解為何病情忽然急轉(zhuǎn)直下。后來，這位病人因治療無效去世了。
多位肝病醫(yī)生指出，針對病因的治療是最主要的。在各種肝損傷因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治療;而對于酒精肝與脂肪肝來說，改變生活方式是主要的防治方式;對于藥物引起的肝毒性來說，及時停用可疑藥物是最重要的治療措施，95%的病人停藥后肝功能可以自行改善。但在針對病因治療之外，是否使用以及如何使用保肝藥，依然是一個結(jié)論并不明確的灰色地帶。
中華醫(yī)學(xué)會肝病分會前任主委、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心教授賈繼東呼吁，一些患者乃至醫(yī)生對某類藥物似乎“情有獨鐘”，“此類現(xiàn)象應(yīng)盡快遏制”。他于2017年接受媒體采訪時指出，很多藥物可以暫時降低轉(zhuǎn)氨酶，或者改善化驗指標(biāo)，但對病毒學(xué)指標(biāo)沒有真正的效果，不會對肝臟帶來真正的好處。“要慎用、少用、合理應(yīng)用。盲目、大量地用，會造成對衛(wèi)生資源的極大浪費，也不會達(dá)到真正的效果。”他所指的“某類藥物”便是保肝藥。
美國明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)副教授陸蕓則指出，即使是保肝藥，也可能對肝臟有毒副作用。肝臟是藥物的主要代謝器官，如果太多的藥物進(jìn)入到人體，就像所有的車輛都擠在高速公路上，會造成堵塞。
過度使用的背后
蔡晧東長期關(guān)注肝病尤其是乙肝的治療。她認(rèn)為，各類保肝藥的廣泛使用，主要是因為以前肝炎治療沒有太多辦法。茅益民解釋說，國內(nèi)多數(shù)保肝藥是在上世紀(jì)90年代審批上市的，那時候，新一代的核苷類抗病毒藥物還沒有上市，雖然有干擾素類抗病毒藥物可用，但因為不良反應(yīng)多、價格昂貴，很多病人沒有更好的選擇，只能靠保肝藥維持。
在恩替卡韋、拉米夫定等核苷類抗病毒藥物被發(fā)明出來后，它們被世界公認(rèn)為治療病毒性肝炎最有效的藥物，如今，這些抗病毒藥也已進(jìn)入中國十多年了，但保肝藥在國內(nèi)卻依舊沒有退場。與此相對應(yīng)的是，作為“肝炎大國”，中國的乙肝、丙肝患者在青睞保肝藥的同時，接受正規(guī)抗病毒治療的比例卻極低——世界衛(wèi)生組織2016年的數(shù)據(jù)顯示，中國的這一數(shù)字不足2%。
茅益民發(fā)現(xiàn)，在有了抗病毒治療以后，只有少數(shù)醫(yī)生選擇不再使用保肝藥了;但更多的醫(yī)生，不管什么病因，看到轉(zhuǎn)氨酶升高還是會把保肝藥用上去。“臨床上濫用保肝藥的現(xiàn)象太普遍了。”身為中國藥物性肝病領(lǐng)域的帶頭人，茅益民長期呼吁保肝藥的規(guī)范使用。
一份針對144位藥物性肝損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在他們的治療中，不僅使用保肝藥，而且5種保肝藥聯(lián)合使用的情況是最多的，占比為28%。對此，茅益民強調(diào)說，在沒有高級別證據(jù)表明多藥聯(lián)合使用可以讓病人獲益更多的情況下，是不能這樣用藥的，國內(nèi)多份指南也不推薦兩種以上保肝藥聯(lián)合應(yīng)用，因為這會增加肝臟負(fù)擔(dān)。
方一帆有時碰到一些棘手的病人，就建議對方轉(zhuǎn)去上級大醫(yī)院找專家診斷。但令他感到無語的是，“你本來是讓他去查查原因，他跑過去開了幾個月的保肝藥回來。”他指出，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)是一個不斷更新的知識體系，一些年資高的醫(yī)生，在工作中不注意學(xué)習(xí)，治療理念跟不上醫(yī)學(xué)的發(fā)展。“他們就是幾十年的習(xí)慣。”他的話得到一位權(quán)威肝病專家的印證，這位不愿具名的專家表示，保肝藥的濫用，是因為一部分醫(yī)生知識水平有限，真的堅信這類藥物有效;另一部分人則是“半推半就”，明知道無效，但出于習(xí)慣或經(jīng)濟利益，長期將保肝藥列入處方。
不過，茅益民并不主張一刀切地否定保肝藥。雖然在臨床中自己很少給病人開保肝藥，但他認(rèn)為，在一些情況下，比如轉(zhuǎn)氨酶急劇升高時，也需要使用保肝藥。“你總得用點藥吧，這個時候保肝藥是能夠發(fā)揮一點作用的。”
在方一帆看來，這與國內(nèi)患者長期養(yǎng)成的就醫(yī)心理也有關(guān)。“我去看個病，你不給我開點藥，讓我回家喝白開水等著，這怎么能接受?”患者的這種思維正是保肝藥找到生存空間的一個重要原因。
“現(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系緊張，對于數(shù)值異常的轉(zhuǎn)氨酶，有時并沒有太多切實有效的手段，或者病人的經(jīng)濟、時間、意愿不允許進(jìn)行詳細(xì)的檢查以明確病因，此時保肝藥幾乎是唯一理論上說得過去的治療手段，否則不給病人任何治療，以后會面臨很大的糾紛風(fēng)險。”福建一家三甲醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生發(fā)表了上述看法。
茅益民也表達(dá)了類似觀點。他說，中國的醫(yī)療體制跟國外不一樣，比如，醫(yī)生不給一個病人用保肝藥，最后患者發(fā)生了肝衰竭，在醫(yī)療事故鑒定的時候，醫(yī)生就可能會因為之前不給他用藥而承擔(dān)責(zé)任。
“萬金油”待破解
“迄今為止并沒有發(fā)現(xiàn)真正的保肝藥。因為在致病因子如病毒、藥物、毒物、重金屬積貯等病因持續(xù)存在而未去除之前，任何藥物都很難起到確實有效的保肝作用，所謂的保肝藥，應(yīng)屬于治療肝炎的輔助用藥。”上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝病科醫(yī)生蔣旭華說。
方一帆感到，最近幾年，他所在的醫(yī)院開出的保肝藥越來越少了。事實上，保肝藥是中國近年來大力整飭的各類輔助用藥的冰山一角，這類藥物也被業(yè)界稱為“萬金油”。
中國社科院公共政策研究中心特約研究員賀濱向《中國新聞周刊》解釋說，所謂輔助用藥，就是那些“安全無效”的藥，國家從來沒有什么政策文件或法律法規(guī)去明確它的定義。輔助用藥的特點是，通常銷售額大，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床使用寬泛。
保肝藥在中國已經(jīng)形成了一個巨大產(chǎn)業(yè)。以水飛薊為例，國內(nèi)有100多家通過國家食藥監(jiān)局(CFDA)審批的藥企都在生產(chǎn)各種類型的水飛薊制劑。其中，化學(xué)藥和原料藥主要包括水飛薊素、水飛薊賓等;中成藥則包括各種品牌的益肝靈。據(jù)藥渡網(wǎng)信息，2015年，樣本醫(yī)院水飛薊素的銷售額達(dá)1.2億，預(yù)計整體市場規(guī)模在7億元左右。
據(jù)公開資料，前述降酶藥雙環(huán)醇，2016年在樣本醫(yī)院的銷售額達(dá)2億元，同比增長21.9%，估計總市場規(guī)模在10億元左右。相比之下，世衛(wèi)組織推薦的慢性乙肝治療首選藥物之一的恩替卡韋，其2016年在中國的銷售總額也不過17億元?！犊萍既請蟆?016年發(fā)表的一篇文章說，雙環(huán)醇累積銷售額達(dá)30億元，穩(wěn)居國內(nèi)口服保肝用藥的首位。文章寫道，“雙環(huán)醇可以治療慢性病毒性肝炎(乙肝、丙肝)、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷，總體研究達(dá)國際先進(jìn)水平。”
在中國肝炎所用化學(xué)藥中，保肝藥撐起了近四成的分量。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM數(shù)據(jù)庫顯示，2017年，中國重點城市公立醫(yī)院肝炎化學(xué)藥物市場約為82億元，占重點城市400多家公立醫(yī)院用藥總金額的6.17%。這個市場主要由抗肝炎病毒類、保肝護(hù)肝化藥、免疫增強調(diào)節(jié)類三大板塊構(gòu)成，其中，保肝護(hù)肝市場約為31億元，在重點公立醫(yī)院肝炎化藥市場中的占比大約為38%。
米內(nèi)網(wǎng)引述相關(guān)報告稱，2017年中國肝病用藥總體消費超過600億元規(guī)模。同時預(yù)測，2020年中國護(hù)肝降酶藥市場高達(dá)120億元規(guī)模。
北京積水潭醫(yī)院藥劑科韓爽等人2016年在《中國藥學(xué)雜志》上撰文指出，“安全無效”的藥品花費最多，已成為中國特有的奇怪現(xiàn)象。相比之下，美國從沒有“輔助用藥”的概念，每一種獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥品都有明確而具體的適應(yīng)癥，且適應(yīng)癥都有臨床試驗數(shù)據(jù)支持。
茅益民認(rèn)為，在不同的肝臟疾病治療里，保肝藥的地位也不大一樣，比如在病毒性肝炎中，首要的是抗病毒治療，保肝藥就只是一個輔助地位;但如果在藥物性肝損傷中，除了停用造成肝損害的藥物，別無他法，相對而言，保肝藥就算是一個主流的治療方式了。但依據(jù)北大藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系邵宏等人2016年發(fā)表的文章，保肝藥都被歸于肝病輔助治療藥物。
一個值得注意的背景是，很多現(xiàn)在被貼上輔助用藥標(biāo)簽的藥品都是在2006年之前審批的，包括許多保肝藥。1998年~2006年，中國藥品審評審批還未建立科學(xué)規(guī)范的體系，在發(fā)展扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、解決“缺醫(yī)少藥”問題及腐敗等多種歷史因素作用下，不但仿制藥審批十分寬松，媒體報道的所謂“一年批一萬個‘新藥’”的情況也發(fā)生在這一時期。
賀濱說，當(dāng)年申報的很多數(shù)據(jù)，包括臨床試驗數(shù)據(jù)都有摻假，但現(xiàn)在再去甄別哪個藥造假，沒有人說得清楚。一位不愿具名的知名肝病專家告訴《中國新聞周刊》，“國外根本沒有這些藥，因為人家藥物審批上市門檻高;以前中國(藥物審批)門檻低，多數(shù)保肝藥放到現(xiàn)在估計都沒辦法準(zhǔn)入。我們的問題是，只有進(jìn)入，沒有退出機制。”
賀濱說，盡管對于如何解決輔助用藥問題業(yè)內(nèi)專家有不同立場和看法，但基本上達(dá)成了兩點共識：一是1990年代和2000年年初期間審批的藥很多都有問題，二是輔助用藥基本上是無效且沒有必要的。
2018年年末，國家衛(wèi)健委明確將制定全國輔助用藥目錄并定期調(diào)整;2019年7月1日，《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》公布，收錄了神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦等20個品種，對其使用情況進(jìn)行重點監(jiān)控，而保肝藥并未位列其中。對此，賀濱表示，一方面在輔助用藥沒有明確定義的情況下，哪些藥進(jìn)入監(jiān)控名單很難判斷;另一方面，中國醫(yī)療行業(yè)所謂“以藥養(yǎng)醫(yī)”，亦即長期依賴這些安全無效藥的銷售，背后利益盤根錯節(jié)，因此推進(jìn)很難。
不過，賀濱指出，為了應(yīng)對醫(yī)?；鹂焖僭鲩L，“4+7”帶量采購降低藥價是一方面的措施，另一方面，真正的大頭便是對輔助用藥的限制，“(輔助用藥)規(guī)模這么大，第一批監(jiān)控名單別說20個，200個都不夠。”
國家衛(wèi)健委衛(wèi)生發(fā)展研究中心一位不愿具名的研究人員告訴《中國新聞周刊》，目前，剛剛推出《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，因此很謹(jǐn)慎，“漏網(wǎng)”的肯定很多，未來目錄調(diào)整“有進(jìn)有出”應(yīng)是常態(tài)，接下來肯定還要發(fā)布第二批、第三批目錄。
茅益民表示，盡管國家決策層已經(jīng)開始注意到了一些可用可不用的藥品，但是應(yīng)該以法規(guī)的形式確定下來其退出機制。比如說，輔助藥品要在多少年之內(nèi)完成上市后研究、補充提交哪些證據(jù)等等，否則藥企缺乏臨床研究的動機。
相比之下，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)臨床藥學(xué)副教授陸蕓介紹說，美國FDA有一整套非常嚴(yán)格的新藥審批制度。在美國，一個新藥在上市前，需要有三期的臨床試驗數(shù)據(jù)來證明其安全和有效性;在上市后，還要通過四期臨床試驗來檢驗其療效與不良反應(yīng)，如果有問題，要么修改說明書，要么直接退市。在這種體系下，美國已上市的藥物對患者肝臟的損害本身就非常小了。
國有每年發(fā)病人數(shù)居全球第二位的肺結(jié)核患者，有全球人數(shù)最多的肝癌病人，有4億左右的各類肝病患者。從這一角度而言，保肝藥影響甚廣。不過，陸蕓卻表示，其實保肝藥只是冰山一角，國內(nèi)在用藥方面還存在著很多類似的問題，比如保腎藥、升白片(用于升高白細(xì)胞)、中藥注射劑等等。保肝藥的濫用也并非僅是某一位或某一些醫(yī)生水平不高或醫(yī)德不端造成的問題，而是與整個醫(yī)療體制都相關(guān)。從醫(yī)學(xué)專業(yè)角度出發(fā)，需要社會管理各個層面、醫(yī)療機構(gòu)與醫(yī)藥行業(yè)共同持續(xù)的努力，尤其需要政府管理部門進(jìn)行深入細(xì)致的工作，才有可能讓這一局面有所改善。
(應(yīng)受訪者要求，文中林云、牛志捷、方一帆為化名)
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